Organismo rector del comercio peninsular con las Indias, creado en Sevilla mediante real cédula del 20 de enero de 1503. Contó inicialmente con un tesorero, un factor y un escribano-contador para controlar el movimiento de personas y bienes hacia las nuevas tierras. Entre otras misiones, los funcionarios tendrían cuidado de que no faltasen las mercancías necesarias en las expediciones a Indias, concederían licencias para zarpar, nombrarían a los capitanes de las embarcaciones fijándoles sus obligaciones y recibirían las riquezas indianas como perlas, oro y plata. A partir de ese momento todo el comercio de exportación e importación con América se centralizó en Sevilla. Asimismo, la Casa de Contratación fiscalizaba todas las embarcaciones con destino a las colonias o procedentes de ellas que, necesariamente, debían zarpar o rendir viaje en la capital sevillana con el objeto de facilitar dicho control.